Apnea nocturna: posible función del microbioma nasal

Apnea nocturna: posible función del microbioma nasal10 de agosto de 2018 / por Silvia Radrezza
 Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York, Nueva York (estudio original)
• Apnea nocturna: posible función del microbioma nasal• El síndrome de apnea obstructiva del sueño• El microbioma nasal• Diseño del estudio sobre apnea nocturna• Estudio de la microbiota• Conclusiones
El síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) es una afección caracterizada por obstrucción recurrente, edema subepitelial e inflamación de las vías respiratorias superiores. En un estudio publicado recientemente en la revista American Journal of Respiratoria y Medicina de Cuidados Críticos (AJRCCM) Leopoldo N. Segal y sus colegas mostraron que la gravedad de esta enfermedad sindrómica se correlaciona con la composición y la variabilidad de la microbiota.
Los autores han podido comprobar que, en las formas severas de SAOS la microbiota nasal se caracteriza por el predominio de los géneros Streptococcus, Prevotella, Fusobacterium y Veillonella, normalmente presentes en la cavidad oral.
Esta composición cuantitativa / cuantitativa de la microbiota nasal se asocia con una mayor liberación de marcadores de inflamación. Una vez establecida esta correlación, se podrá mejorar el procedimiento diagnóstico-terapéutico de esta patología.
Lea también: El microbioma nasal modifica nuestras capacidades olfativasEl síndrome de apnea obstructiva del sueñoEl síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) se caracteriza por el colapso de las áreas superiores y por el inicio de períodos cortos de apnea durante el descanso nocturno. La anoxia resultante puede causar diversas complicaciones del corazón (ver arritmias e insuficiencia cardíaca derecha). La prevalencia estimada es del 34-50% en hombres y del 17-23% en mujeres.
Durante la fase inspiratoria, cuando el diafragma y los accesorios de la contracción de los músculos respiratorios que crean una presión intratorácica negativa, las vías respiratorias superiores tienden a colapsar debido a un tono muscular insuficiente. De esta forma, se produce una obstrucción mecánica real en la entrada al aire en el tracto respiratorio inferior. Este trastorno ocurre más fácilmente en los obesos y a menudo está acompañado por el fenómeno de los ronquidos.
En sujetos con este síndrome hay un aumento en los factores inflamatorios tanto a nivel de distrito como a nivel sistémico.
La terapia se lleva a cabo gracias a dispositivos mecánicos que, conectados a la nariz del paciente, proporcionan constantemente para mantener una presión positiva en las vías respiratorias. Estos dispositivos se indican con el acrónimo de CPAP de English Continuous Positive Airways Pressure.
El microbioma nasalLa parte delantera de cada cavidad nasal (vestíbulo) es un nicho microbiana alineado con el epitelio queratinizado en las proximidades de la nasofaringe y con la piel de la cara. La porción posterior presenta un epitelio pseudoestratificado que comparte muchas de sus características con el epitelio del tracto respiratorio inferior.
Como un área fronteriza entre el entorno externo y la mucosa respiratoria, la cavidad nasal está expuesta a toxinas, material particulado atmosférico y microbios. Se ha podido establecer que algunos cambios en la microbiota nasal están asociados con un aumento en el estado inflamatorio del huésped. Así, por ejemplo, el riesgo de experimentar aumentos de rinosinusitis crónicas en el caso en el que la microbiota nasal es colonizado por Moraxella catarrhalis, Corynebacterium pseudodiphtheriticum, Streptococcus agalactiae y Streptococcus pneumoniae. En los niños, la composición de la microbiota en la nasofaringe se asocia con una mayor susceptibilidad a las infecciones del tracto respiratorio. Finalmente, se ha demostrado que los mecanismos de defensa contra la infección por el virus de la gripe mejoran si la cavidad nasal de sujetos sanos se coloniza con Staphylococcus aureus.
Por lo tanto, existe una fuerte correlación entre el estado de salud de la microbiota nasal y el tono inmunológico del huésped.
Un concepto importante está relacionado con la variabilidad de la microbiota nasal. Cuanto mayor es el número de especies que lo componen, mayor es la competencia entre especies. Parece que la fagocitosis mediada por el complemento de Streptococcus pneumoniae se establece precisamente debido a esta competencia.
La microbiota nasal del huésped también influye en la variabilidad de la microbiota nasal. Entre estos debemos mencionar los factores genéticos y algunos factores inmunes (ver la presencia de péptidos antimicrobianos).
Diseño del estudio sobre apnea nocturnaPara los fines del estudio, se utilizaron dos cohortes prospectivas. Los sujetos reclutados fueron sometidos a polisomnografía (PSG) y lavados nasales. La cohorte de exploración (cohorte de descubrimiento) se compone de 472 personas que habían participado en el desastre en el World Trade Center en 2001. La validación de cohorte (cohorte de validación) consistió en 93 pacientes consecutivos que fueron remitidos al Centro del Sueño en l ' Hospital Miguel Servet. Ningún paciente había recibido respiración con CPAP en el momento del reclutamiento.
La presencia de una cohorte de validación permitió confirmar la fuerza de la asociación entre la microbiota nasal, la inflamación local y el diagnóstico de SAOS a fin de hacer general las conclusiones del presente estudio.
La gravedad de la apnea del sueño se estableció según las pautas de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño (AASM):
ningún diagnóstico de SAOS para un Índice de Apnea-Hipopnea (IAH4) de menos de 5 eventos por hora;diagnóstico de apnea leve con un AHI4 de 5-14 eventos por hora;diagnóstico de apnea moderada con un AHI4 de 15-29 eventos por hora;diagnóstico de apnea grave con un AHI4 igual o superior a 30 eventos por hora.Entre los sujetos con SAOS un subgrupo (que consta de un paciente diagnosticado con apnea leve, 4 apnea moderada y 17 con apnea severa) se trató con CPAP por un período de tres meses.
Los sujetos de las dos cohortes fueron sometidos a lavados nasales en el momento del reclutamiento y nuevamente tres meses después. Mientras que una parte del líquido obtenido del lavado nasal se usó para el análisis de microbiota, la alícuota restante se centrifugó a 500 rpm durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante libre de células se almacenó a -80 ° C para ser utilizado en el estudio de citoquinas proinflamatorias. En una fecha posterior, IL-8 e IL-6 se analizaron mediante pruebas ELISA de alta sensibilidad y los valores se expresaron en pg / ml.
El estudio cuali-cuantitativa de la microbiota nasal se ha llevado a cabo mediante el análisis de la región 16S rRNA utilizando el QIIME tubería de código abierto (Insights cuantitativos en Ecología Microbiana versión 1.9.1). Además de proporcionar la estructura de los ecosistemas nasal a diferentes niveles filogenéticos (de Phylum hasta el género), la tubería QIIME permite calcular las diferencias inter-individual (alfa-diversidad) y la diversidad intra-individual (beta-diversidad) dell ' ecosistema.
Estudio de la microbiotaPara comprender mejor lo que surge de los resultados de este estudio, es útil aclarar algunos conceptos.
 Para la diversidad alfa (diversidad α) de una población microbiana, nos referimos a la diversidad que tiene en cuenta el número de especies en una zona pequeña más o menos uniforme. En otras palabras, la diversidad alfa indica la riqueza de especies del ecosistema intestinal.

Para la diversidad beta (diversidad β) nos referimos, en contraste, a la diversidad que se encuentra de un hábitat a otro.El índice de diversidad de Shannon o el índice de diversidad de Shannon (SDI) es un indicador de la biodiversidad (y más precisamente de la diversidad alfa) que está muy extendida en la literatura. Su tarea es medir la diversidad en términos de riqueza. Tiene una capacidad de discriminación moderada y se ve afectada por el tamaño de la muestra. Cuanto mayor es el valor, mayor es el grado de diversidad.UniFrac evalúa la diversidad beta y describe el grado de similitud entre dos muestras distintas.El LEfSe (Tamaño del efecto del análisis discriminante lineal) es un índice capaz de determinar las múltiples diferencias taxonómicas entre las diferentes muestras comparadas.resultados
Descripción de la cohorte exploratoria y la cohorte de validaciónEn la cohorte exploratoria, la prevalencia de SAOS fue del 65.8% (304 sujetos / 472). En el 9,5% de los casos, se informó un diagnóstico de apnea grave. Con mayor frecuencia eran hombres, con un índice de masa corporal (IMC, índice de masa corporal) más alto y una edad superior a la media. La prevalencia de SAOS era sin embargo superior en la cohorte de validación (68/93, 73,1%, 45 diagnosticados con graves SAOS), ya que era lógico esperar, ya que estos individuos habían solicitado una consulta en una clínica que trata trastornos del sueño
La composición de la microbiota en pacientes con SAOSLa carga bacteriana total del líquido de los lavados nasales se evaluó mediante PCR cuantitativa (qPCR) del gen 16S rRNA. No hubo diferencias entre sujetos sanos y personas diagnosticadas con SAOS de diversos grados. Mediante el análisis de las diferencias entre la microbiota de los sujetos sanos y de sujetos con un diagnóstico de SAOS ha sido posible verificar que en el caso de la apnea severa aumenta la diversidad alfa (Shannon índice de incremento de la diversidad). Además, el análisis de la diversidad beta basado en la distancia ponderada de UniFrac mostró diferencias significativas entre los grupos diagnosticados con SAOS de diversos grados.

 Diferencias taxonómicas entre los grupos diagnosticados con SAOS de diversos gradosGracias a la lefse índice de aplicación ha sido posible establecer que en los sujetos con un diagnóstico de apnea severa de la cohorte exploratorio microbiota nasal fue enriquecido Género normalmente presente en la cavidad oral: Streptococcus, Veillonella, y Fusobacterium Granulicatella. Lo mismo ocurre con las muestras provenientes de la cohorte de validación. También en este caso en los sujetos con síndrome de apnea severa, prevalecieron los participantes de la cavidad oral (Streptococcus, Prevotella, Pseudomonas y Haemophilus). Gracias al análisis de regresión lineal múltiple se pudo verificar que el más alto es el grado de gravedad de la apnea y el aumento de la probabilidad de experimentar un crecimiento excesivo de Streptococcus y Haemophilus géneros independientemente de los parámetros de la edad, índice de masa corporal y sexo y esto es en la cohorte exploratoria que en la cohorte de validación.La presencia de los comensales orales en el lavado nasal de pacientes con apnea del sueño severa puede deberse a la obstrucción recurrente que se producen durante el sueño y el reflujo de las secreciones orofaríngeo en sujetos sanos generalmente se ingiere. También podría existir la presencia de biofilms en los senos paranasales y nasales. El término biofilm se refiere a una agregación compleja de microorganismos capaces de sintetizar una matriz adhesiva y protectora. Es dentro de esta matriz donde proliferan las bacterias anaerobias facultativas presentes en el grupo diagnosticado con apnea grave. También se sabe que el lifting mucociliar está significativamente alterado en pacientes diagnosticados con apnea grave y esta anomalía puede ayudar a determinar las alteraciones que afectan a la microbiota nasal.
Marcadores de inflamación y microbiota nasalLa disposición disbiótica de la microbiota nasal podría de alguna manera ser responsable de la inflamación de la mucosa. En el caso de OSAS, hay una mayor liberación de óxido nítrico, fenómenos de peroxidación lipídica, activación de NF-κB y una mayor concentración de neutrófilos en el lavado nasal. La inflamación del distrito se asocia con edema subepitelial, uno de los aspectos histológicos del Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño. En esta sucesión de eventos, es fácil reconocer un círculo vicioso en el cual la colonización sigue a la obstrucción de las vías respiratorias superiores y luego se produce un reflujo y un empeoramiento de la inflamación. Un fenómeno tan importante no puede dejar de tener efectos sistémicos. 

La presencia de los comensales orales en el lavado nasal de pacientes con apnea del sueño severa puede deberse a la obstrucción recurrente que se producen durante el sueño y el reflujo de las secreciones orofaríngeo en sujetos sanos generalmente se ingiere. También podría existir la presencia de biofilms en los senos paranasales y nasales. El término biofilm se refiere a una agregación compleja de microorganismos capaces de sintetizar una matriz adhesiva y protectora. Es dentro de esta matriz donde proliferan las bacterias anaerobias facultativas presentes en el grupo diagnosticado con apnea grave. También se sabe que el lifting mucociliar está significativamente alterado en pacientes diagnosticados con apnea grave y esta anomalía puede ayudar a determinar las alteraciones que afectan a la microbiota nasal.
Marcadores de inflamación y microbiota nasalLa disposición disbiótica de la microbiota nasal podría de alguna manera ser responsable de la inflamación de la mucosa. En el caso de OSAS, hay una mayor liberación de óxido nítrico, fenómenos de peroxidación lipídica, activación de NF-κB y una mayor concentración de neutrófilos en el lavado nasal. La inflamación del distrito se asocia con edema subepitelial, uno de los aspectos histológicos del Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño. En esta sucesión de eventos, es fácil reconocer un círculo vicioso en el cual la colonización sigue a la obstrucción de las vías respiratorias superiores y luego se produce un reflujo y un empeoramiento de la inflamación. Un fenómeno tan importante no puede dejar de tener efectos sistémicos. Así, por ejemplo, la hipoxia e hipercapnia intermitentes típicas de OSAS, que contribuyen a aumentar los niveles de óxido de trimetilamina (TMAO), pueden agravar la aterosclerosis.Con el fin de profundizar la relación entre la microbiota nasal y la inflamación, se dosificaron los marcadores proinflamatorios en los lavados nasales de ambas cohortes. Después de crear subgrupos basados ​​en los niveles de marcadores de inflamación (altos o bajos), fue posible establecer si había alguna relación con la microbiota.
Alfa y beta-diversidad y citocinasEn la cohorte exploratoria, los niveles de IL-8 e IL-6 fueron más altos entre los diagnosticados con SAOS que los sujetos sanos. Además, los niveles de IL-8 se correlacionaron con la concentración de neutrófilos. No hubo diferencias en la diversidad alfa (IDE) en relación con los niveles de neutrófilos, IL-6 o IL-8, mientras que la diversidad beta estudiada se modificó aplicando UniFrac.En la cohorte de validación, los niveles de linfocitos e IL-8 fueron más altos entre los diagnosticados con SAOS. Fue posible, como en la cohorte exploratoria, establecer una correlación entre el recuento de linfocitos y los niveles de IL-8. Los sujetos con un alto porcentaje de linfocitos tenían una mayor diversidad alfa (mayor IDE). También se observaron diferencias significativas en la diversidad beta de sujetos con un porcentaje alto o bajo de linfocitos. Por el contrario, la diversidad alfa y beta no varió en relación con los niveles de IL-6.Composición de citoquinas, neutrófilos y microbiota nasalSobre la base dell'LEfSe se ha podido establecer que en la microbiota nasal cohorte exploratoria de sujetos con un alto número de neutrófilos mostraron una prevalencia de los géneros Staphylococcus, Lactococcus y planococcaceae. Los altos niveles de IL-8 se asociaron con una abundancia relativa de Staphylococcus, Veillonella y planococcaceae mientras que un aumento de IL-6 se une a la prevalencia del género Moraxella.En la cohorte de validación, el análisis del IFSE documentó una composición diferente de la microbiota entre los grupos con recuentos de linfocitos altos y bajos y con niveles altos y bajos de IL-8. Las muestras con un alto número de linfocitos tuvieron prevalencia de los géneros Streptococcus, Rothia y Enterococcus. En muestras con altos niveles de IL-8 se observó una preponderancia de los géneros Streptococcus, Prevotella y Rothia mientras que la alta concentración de IL-6 se asoció con una prevalencia de Brochothrix.
 Efectos del tratamiento con CPAP en la microbiota nasalEn el subgrupo sometido a terapia de CPAP, el análisis de microbiota no mostró diferencias estadísticamente significativas en relación con la diversidad alfa y la diversidad beta. Es posible formular la hipótesis de que 3 meses de tratamiento no pueden influir en la microbiota nasal. Aunque contrarresta la obstrucción mecánica, la CPAP no tiene ningún efecto sobre la modulación de la inflamación de la mucosa nasal. Por el contrario, se hipotetiza que puede representar un acelerador del proceso inflamatorio. La presión del aire forzada en la vía aérea superior estira la mucosa nasal (actúa como un segundo golpe) al perpetuar la inflamación y las alteraciones de la microbiota nasal.
conclusionesEl presente estudio establece la existencia de una relación entre el micrófono

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El presente estudio establece la existencia de una relación entre la microbiota nasal, la inflamación de la mucosa y el diagnóstico de SAOS. Se necesitará más información a lo largo del tiempo. El tipo de lavado nasal realizado en este estudio para evaluar la microbiota proveniente de la nasofaringe anterior. Sería interesante investigar la microbiota que se aloja en la parte posterior de la nasofaringe. La mucosa nasal también puede albergar una compleja comunidad viral y fúngica. Para una visión más completa, será necesario, por lo tanto, evaluar también el viroma y las micobacterias.
El uso de CPAP no fue capaz de influir en la diversidad alfa y beta. Es probable que tres meses de tratamiento no sean suficientes en sí mismos. Se puede formular la hipótesis de que es necesaria una resolución completa de la obstrucción de las vías respiratorias superiores para ayudar a la remodulación de la microbiota nasal, una afección que no se pudo alcanzar.
Sobre la base de la evidencia que surge del presente estudio, se plantea la hipótesis de que al asociar una terapia específica capaz de modular la microbiota nasal a CPAP, se puede mejorar el efecto terapéutico.
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