La necesidad de considerar el papel de la microbiota intestinal en la salud mental contemporánea y el bienestar de los adultos



Drogas, tripas, cerebros, pero no rock and roll: la necesidad de considerar el papel de la microbiota intestinal en la salud mental contemporánea y el bienestar de los adultos emergentes

1
Centro de Ciencias de la Salud de Londres: Hospital Victoria, Departamento de Psiquiatría, B8-102, Londres, ON N6A 5W9, Canadá
2
habitación EC1443 Escuela de fisioterapia, 1201 Western Rd., Londres, ON N6G 1H1, Canadá
3
Facultad de Ciencias de la Alimentación y la Nutrición, Brescia University College, Londres, ON N6G 1H2, Canadá
4
London Health Sciences Centre, Department of Psychiatry, Lawson Health Research Institute, Schulich School of Medicine and Dentistry, Western University, 860 Richmond Street, FEMAP, London, ON N6A 3H8, Canadá
5
Departamentos de Cirugía, Microbiología e Inmunología, Lawson Health Research Institute, Western University, Londres, ON N6A 3K7, Canadá
*
Autor a quien debe dirigirse la correspondencia.
Editor académico: Daniele Lana
En t. J. Mol. ciencia 2022 , 23 (12), 6643; https://doi.org/10.3390/ijms23126643
Recibido: 30 Abril 2022 / Revisado: 2 junio 2022 / Aceptado: 4 junio 2022 / Publicado: 14 junio 2022
(Este artículo pertenece al número especial The Microbiota-Gut-Brain Axis in Behavior and Brain Disorders )

Resumen

La edad adulta emergente (entre los 18 y los 25 años) es un período crítico para el desarrollo neurobiológico y la maduración del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal. Hallazgos recientes también sugieren que una perturbación natural de la microbiota intestinal (GM), combinada con otros factores, puede crear una vulnerabilidad única durante este período de la vida. Se cree que el GM de los adultos emergentes es más simple, menos diverso y más inestable que las personas más jóvenes o mayores. Postulamos que esta plasticidad en el GM sugiere un papel en los crecientes problemas de salud mental que se ven en las sociedades occidentalizadas hoy en día a través del eje intestino-cerebro-microbiota. Los estudios han prestado especial atención a la diversidad de la microbiota, la función específica y la abundancia de bacterias y la producción de metabolitos. En esta revisión narrativa, nos enfocamos específicamente en la dieta, la actividad física/ejercicio, consumo de sustancias y sueño en el contexto del adulto emergente. Proponemos que este es un período crucial para establecer un microbioma estable y más resistente para una salud óptima en la edad adulta. Se harán recomendaciones sobre investigaciones futuras sobre posibles ajustes de comportamiento que pueden ser beneficiosos para respaldar durante este período crítico para reducir la probabilidad de un GM "disbiótico" y la aparición y gravedad de problemas de salud mental.

1. Introducción: adultez emergente, salud mental y el microbioma intestinal

La edad adulta emergente (de 18 a 25 años) es un período crítico para el desarrollo físico, cognitivo, social y emocional humano. Las maduraciones pospuberales, junto con la neuroplasticidad cerebral y la actividad de maduración del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) en adultos emergentes (EA), juegan un papel vital en los cambios neurobiológicos durante este período de desarrollo [ 1 ]. Durante la pubertad, las fluctuaciones de las hormonas endógenas, como los estrógenos y las testosteronas, influyen en las respuestas de estrés dentro del eje HPA, así como en el desarrollo del cerebro [ 2 ]. En el cerebro, los cambios en la conectividad sináptica y la mielinización axonal en la corteza frontal y otras regiones dan como resultado cambios en el sentido de identidad, autoconciencia y flexibilidad cognitiva [ 1 , 3]. Investigaciones previas también indican que esta es una ventana durante la cual la aparición de enfermedades mentales es más común, la gran mayoría de las cuales comienzan antes de los 24 años [ 4 ].
Las respuestas al estrés, incluida la activación variada del eje HPA a través de la señalización endocrina, tienen un gran impacto en la salud mental [ 5 ]. Estos cambios biológicos oportunos, junto con factores ambientales como la dieta, el ejercicio y el uso de sustancias, son particularmente relevantes para los adolescentes y los EA y parecen influir bidireccionalmente en la maduración física y psicológica [ 5 ]. Existe una interacción bidireccional bien conocida entre el eje HPA y el microbioma intestinal [ 6 ].
Evidencia consistente, principalmente de estudios en animales, muestra que la microbiota intestinal (GM) está influenciada por la genética y las influencias de la vida temprana, como la infección materna, el tipo de parto, la alimentación infantil y el uso de antibióticos, junto con factores ambientales como la dieta, el estrés , la adversidad infantil y el ejercicio [ 7 ]. Las culturas occidentalizadas pueden ser particularmente vulnerables durante las etapas de la vida de los adolescentes, ya que esas poblaciones parecen tener más probabilidades de practicar estilos de vida que se han asociado previamente con alteraciones de los tipos y la diversidad de los transgénicos [ 5 ]. Por ejemplo, malos hábitos alimentarios, actividad física reducida, aumento del consumo de sustancias [ 8 ] y ritmos circadianos desorganizados [ 9 , 10] se han asociado más comúnmente con estilos de vida "occidentales" y muchas enfermedades crónicas, todos hábitos que tienden a comenzar en la adultez emergente.
Hallazgos recientes sugieren una vulnerabilidad única en el GM en el contexto de la edad adulta emergente. Se cree que el GM de EA es más simple, menos diverso y menos estable que las personas más jóvenes o mayores [ 5 , 11 ]. Un estudio preclínico en ratones que investigó los efectos de un agotamiento de GM de tres semanas con tratamiento antibiótico durante la adolescencia y la edad adulta encontró efectos duraderos en la composición de GM y un aumento del comportamiento similar a la ansiedad en ratones expuestos durante la adolescencia, pero no en la edad adulta [ 11 ]. En humanos, un estudio transversal realizado en más de 1000 humanos "ridículamente saludables" [sic] en China entre las edades de 3 y más de 100 años encontró que, después del destete, las mayores perturbaciones en el GM ocurrieron entre las edades de 19 y 24 [ 12]. En estas personas sanas, el GM difirió poco después de los 30 años y no disminuyó la diversidad microbiana con la edad, aunque este último hallazgo es inconsistente entre los estudios. Curiosamente, la diversidad promedio de GM fue más baja a los 20 años de edad [ 12 ]. En esta muestra de población, muchos de los géneros conocidos por su producción de ácidos grasos de cadena corta (SCFA) y otras capacidades metabólicas de importancia para el huésped se redujeron en proporción [ 12 ]. Por el contrario, Zhang y sus colegas encontraron una microbiota más abundante en el GM de personas más jóvenes (20–30) en comparación con una cohorte de mayor edad (30–40) [ 13 ].]. En conjunto, estos hallazgos sugieren que el período EA puede ser particularmente vulnerable en el contexto del eje HPA y sensible a otros cambios hormonales, la maduración de GM, el desarrollo del cerebro y la aparición de enfermedades mentales.
Según la Organización Mundial de la Salud, las enfermedades mentales causan que 1 de cada 5 años viva con una discapacidad, y el suicidio es la segunda causa de muerte entre los jóvenes de 15 a 29 años [ 14 ]. Proponemos que la edad adulta emergente es un período crucial al que apuntar para realizar cambios duraderos en la salud mental y física.
En esta revisión narrativa, nuestro objetivo es centrarnos específicamente en la dieta, la actividad física/ejercicio, el uso de sustancias y el sueño en el contexto de la EA. Si el GM está asociado con la salud mental, existe evidencia de que el período de la adultez emergente puede ser crítico para manipular y establecer la homeostasis a largo plazo del eje intestino-cerebro-microbioma (GBM). Esto lleva a considerar la posibilidad de que los extensos cambios en el cerebro durante la adolescencia y la adultez temprana puedan funcionar como un nexo en una serie de relaciones causales complejas, potencialmente bidireccionales, entre la genética, los factores del estilo de vida, las enfermedades mentales y el GM en maduración. Esta es una lente única a través de la cual ver la investigación de GBM, y sugerimos que este grupo de edad (18–25) debería ser una categoría de edad separada en los ensayos clínicos.

2. El intestino-cerebro-microbiota (GBM) y la respuesta al estrés

Se supone que el eje GBM funciona a través de la red neuronal intestino-cerebro, el eje neuroendocrino-HPA, el sistema inmunitario intestinal y los neurotransmisores y reguladores neuronales sintetizados por las bacterias intestinales [ 15 ]. La comunicación del intestino al cerebro se produce a través de la barrera de la mucosa intestinal y la barrera hematoencefálica [ 15 ]. Las especies microbianas que residen en el intestino regulan la producción de proteínas y metabolitos esenciales como SCFA, factores neurotróficos derivados del cerebro (BDNF) y neurotransmisores como la serotonina y el ácido gamma-aminobutírico [ 16 ].
Los SCFA, como el acetato, el propionato y el butirato, son producidos por bacterias que fermentan fibras no digeribles y son metabolitos importantes para mantener la homeostasis intestinal [ 17 ]. Los SCFA tienen varias funciones, incluso como sustratos para otras bacterias y una función antiinflamatoria del huésped a través de los receptores acoplados a proteína G, así como efectos a nivel celular, como la proliferación celular, la diferenciación y la expresión génica [ 17 ].
Esto tiene implicaciones para el eje GBM. Por ejemplo, en el estudio de van de Wouw et al., cuando los ratones fueron expuestos a un estrés agudo, desarrollaron cambios en la microbiota intestinal, así como numerosos procesos fisiológicos y de comportamiento [ 18 ]. Cuando se administraron SCFA a estos ratones, se mejoraron las alteraciones en el comportamiento de búsqueda de recompensas, la capacidad de respuesta al estrés y los aumentos de la permeabilidad intestinal inducidos por el estrés. Curiosamente, estos efectos no se observaron con alteraciones crónicas inducidas por el estrés [ 18 ]. De hecho, se descubrió que una microbiota en funcionamiento es crucial para la respuesta al estrés agudo.
“Disbiosis” es un término vago, pero de manera simplista significa un desequilibrio en la microbiota y su producción metabólica colectiva, que se ha adaptado a sus condiciones ambientales actuales pero no brinda todos los beneficios para la homeostasis sostenida con el huésped. La disbiosis puede ocurrir a través de cambios en la membresía microbiana o sustratos a través de un cambio en la dieta, exposiciones antimicrobianas u otras, o genética, entre otros. Un GM "aberrante" o "disbiótico" a menudo aumenta los lipopolisacáridos microbianos (LPS) bacterianos y otros componentes alimentarios para penetrar a través de la barrera intestinal más fácilmente a través de las uniones de células epiteliales, activando respuestas inflamatorias intestinales. Las citoquinas proinflamatorias luego estimulan el nervio vago aferente, que tiene una fuerte influencia en el eje HPA a través de sus proyecciones ascendentes hacia el hipotálamo.19 ].
En particular, los antígenos microbianos pueden estimular componentes de la respuesta inmunitaria del huésped. A través de varias vías complejas que involucran interacciones entre los microbios en el intestino y las células huésped, los "inflamasomas", o células huésped que median las respuestas inflamatorias, se activan y afectan el cerebro a través del GBM. Estos procesos están más allá del alcance de este artículo [ 20 ].

3. Asociaciones entre transgénicos y salud cerebral

La evidencia creciente muestra que existe un vínculo entre el perfil de GM y la salud mental/cerebral. Sin embargo, los hallazgos entre los estudios no siempre están de acuerdo con respecto a qué microbios son exactamente beneficiosos o perjudiciales. En estudios preclínicos con roedores, las alteraciones en el GM por la administración de antibióticos dieron como resultado cambios en los comportamientos emocionales que se asemejan a la ansiedad y la depresión [ 21 ]. En una revisión sistemática reciente de estudios en humanos, una menor abundancia de Bacteroidetes , Prevotellaceae , Faecalibacterium , Coprococcus y Sutterella , y una mayor abundancia de Actinobacteria y Eggerthellase informaron en los trastornos depresivos, y se informó una menor abundancia de Firmicutes , Ruminococcaceae , Subdoligranulum y Dialister , y una mayor abundancia de Enterobacterales y Enterobacteriaceae (incluidas Escherichia/Shigella ) en el trastorno de ansiedad generalizada [ 16 ].
El eje GBM funciona bidireccionalmente a través de varios mecanismos, incluso a través del nervio vago, generación de metabolitos como SCFA y hormonas enteroendocrinas, desregulación del eje HPA para alterar la motilidad intestinal, la integridad y la producción de moco, reacción cruzada de las proteínas bacterianas con antígenos humanos y señalización inmune [ 22 ]. La estimulación de las vías inmunitarias/inflamatorias revela además un vínculo potencialmente importante entre la "disbiosis" intestinal y la actual teoría inflamatoria de la depresión en humanos [ 23 ]. Además, desempeña un papel en el desarrollo de otras enfermedades neurológicas y psiquiátricas, como la enfermedad de Parkinson (EP), la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple y el trastorno del espectro autista [ 20 ].]. Por ejemplo, en la EP, hay un aumento de la neuroinflamación, muerte neuronal dopaminérgica y α-sinucleína en el cerebro, y un aumento de la permeabilidad intestinal y disbiosis en el intestino. A través de los mecanismos del eje GBM, es decir, el nervio vago, el SNC y el sistema nervioso entérico perpetúan bidireccionalmente la desregulación inmunitaria, la inflamación y el aumento de citocinas, lo que aumenta aún más la gravedad de la EP [ 22 ]. Los mecanismos y la función del eje GBM en el desarrollo de enfermedades neurológicas y psiquiátricas siguen siendo complejos y multifactoriales y requieren más investigación y comprensión de la fisiopatología del eje GBM.
Como se mencionó, la evidencia indica que la modulación del GM puede ser más generalizada y más impactante durante la etapa de vida de EA que en otras etapas de vida. Si, de hecho, se puede identificar un período óptimo para desarrollar una microbiota saludable, esto puede brindar una oportunidad para prevenir enfermedades mentales que la evidencia emergente indica que están influenciadas por el GBM, como la depresión y la ansiedad [ 24 ]. Además, es posible que las intervenciones modificadoras de GM puedan ser útiles como terapia independiente o complementaria junto con las intervenciones de farmacoterapia y psicoterapia para mejorar el efecto.
Por el contrario, la creación de "disbiosis" durante la edad adulta emergente podría resultar en una cascada de efectos que tienen influencias negativas duraderas en la salud en general, así como en la salud mental. A continuación, nos enfocamos en la edad adulta emergente como la ventana potencial en la que establecer oportunidades reducidas para la interrupción de la homeostasis de GBM. Revisaremos algunos de los factores más destacados que podrían estar alterando el GBM de los EA y afectando su salud mental (y física). Estos incluyen la dieta, el ejercicio físico, el consumo de sustancias y el sueño ( Figura 1 ).
Figura 1. La interfaz entre la microbiota intestinal y la salud mental probablemente depende de varios factores. A ) El primero son las entradas al tracto intestinal que dan forma a la microbiota en consecuencia (dieta, medicación, antimicrobianos, etc.). B ) Los períodos en los que la microbiota pasa por cambios en la diversidad (alfa) ocurren en personas sanas, especialmente entre los últimos años de la adolescencia y los primeros años de la veintena, lo que probablemente resulte en diferencias en la producción metabólica que afecten la salud del cerebro. C ) La intersección del cerebro adolescente, combinada con una microbiota normalmente fluctuante del grupo de edad, la promoción de una microbiota deseable a través de la actividad física/ejercicio y el ritmo circadiano, y una microbiota menos deseable usando diferentes sustancias. Parte ( C) adaptado de Bian et al., 2017 [ 12 ]. Figura creada con Biorender (consultado el 29 de abril de 2022).

4. Factores del estilo de vida que afectan la transgénicos y la salud mental: dieta, actividad física/ejercicio, consumo de sustancias, sueño

4.1. Dieta

La dieta en los EA en las sociedades occidentales puede verse afectada por varios factores. Las barreras comunes para una alimentación saludable incluyen limitaciones de tiempo, refrigerios poco saludables, alimentos ricos en calorías, estrés, altos precios de alimentos saludables, fácil acceso a comida chatarra [ 25 ] e inseguridad alimentaria [ 26 ]. Una dieta occidental, que se refiere al consumo excesivo de azúcares simples, grasas saturadas, proteínas animales y fibras reducidas de frutas y vegetales, se asocia particularmente con resultados adversos para la salud [ 27 ]. Para adolescentes y adultos jóvenes, la dieta occidental se asocia con enfermedad periodontal [ 28 ], resultados negativos para la salud mental [ 29 ], obesidad y riesgos cardiometabólicos [ 30 ]]. Es importante considerar el impacto de los hábitos dietéticos poco saludables en el GM en EA.
La dieta occidental se asocia con una reducción de Bacteroides , Verrucomicrobia , Eubacterium rectale , Clostridium coccoides y Bifidobacterium [ 27 ], un aumento de Firmicutes , Proteobacteria , Clostridiales , Ruminococcaceae , Bacteroidales y Prevotellaceae , y una menor producción de AGCC [ 31 , 32 ]. Estos están asociados con resultados negativos para la salud, como el desarrollo de enfermedades metabólicas y consecuencias neuropsiquiátricas como la ansiedad [ 27 , 32 ].]. En modelos preclínicos, las dietas ricas en grasas se han asociado con el desencadenamiento de disbiosis microbiana, permeabilidad intestinal e inflamación en el GM, como por el agotamiento de las bifidobacterias productoras de acetato [ 33 ]. Esto se asocia además con la susceptibilidad a infecciones [ 34 ] y citocinas proinflamatorias como la interleucina (IL)-1, IL-6 y el factor de necrosis tumoral (TNF)-α [ 27 ].
Las dietas más saludables mejoran la composición y la actividad de los transgénicos. Por ejemplo, la dieta mediterránea consiste en un alto consumo de frutas/verduras/nueces, un consumo moderado de pescado y un bajo consumo de grasas saturadas, carne y productos lácteos [ 35 ] ( Figura 2 ). Se asocia con un mayor recuento de bifidobacterias, mayores concentraciones de SCFA y una proporción más baja de Firmicutes / Bacteroidetes [ 36 ]. La fibra dietética, los alimentos de origen vegetal, las verduras y los alimentos fermentados se asocian con una mayor producción de SCFA antiinflamatorios [ 33 ], y los micronutrientes como los polifenoles y los ácidos grasos omega-3 se asocian con un aumento de Lactobacillus yLas bifidobacterias a nivel gastrointestinal [ 37 ].
Una ingesta reducida de alimentos, como se observa en personas con anorexia nerviosa (AN), también da como resultado una alteración del GM y alteraciones en todo el cuerpo [ 38 ]. Por ejemplo, el trasplante de heces de personas con AN a ratones libres de gérmenes resultó en una reducción del apetito, un menor aumento de peso, un menor uso de energía e incluso comportamientos obsesivo-compulsivos y ansiosos, características que se encuentran en humanos con AN [ 39 ]. Se cree que el GM en pacientes con AN tiene diferentes capacidades de extracción de energía, lo que explica los mayores requisitos calóricos para aumentar de peso [ 38 , 39 ].
Los alimentos alteran directamente la microbiota, pero la microbiota también afecta el valor nutricional y el metabolismo de los alimentos [ 34 ]. Los estudios preclínicos han demostrado que los transgénicos regulan y modulan la extracción de energía de los alimentos junto con la regulación del gasto de energía, el apetito y la saciedad, la homeostasis de la glucosa y el metabolismo de los lípidos [ 40 ].
El eje GBM sugiere múltiples formas en las que existen asociaciones entre la mala alimentación y la enfermedad mental, como la hiperactivación del eje HPA y la secreción de glucocorticoides, la reducción de la neurogénesis del hipocampo, la alteración de la vía de la quinurenina, la disfunción mitocondrial, la reducción de la serotonina y la dopamina y la liberación de citocinas inflamatorias [ 32 ]. ]. Se ha demostrado que ciertos alimentos y micronutrientes, como los chocolates negros ricos en polifenoles y la vitamina C, reducen los niveles de cortisol [ 32 ], y se ha descubierto que las propiedades antioxidantes de ciertos nutrientes, como los ácidos grasos omega-3, mitigan las reducciones inducidas por la inflamación en la neurogénesis [ 32]. 41]. Por el contrario, las altas cantidades de azúcar y grasa en la dieta se asocian con una neurogénesis alterada y niveles reducidos de BDNF dentro del hipocampo, lo que afecta el rendimiento cognitivo [ 42 ].
Múltiples estudios han encontrado asociaciones entre la dieta y los síntomas del estado de ánimo/ansiedad [ 32 , 43 , 44 ]. Por ejemplo, un ensayo de control aleatorizado (RCT) de adultos jóvenes (de 17 a 35 años) con niveles elevados de depresión y mala alimentación que se sometieron a una breve intervención dietética de tres semanas en comparación con la dieta habitual encontró que el grupo de dieta informó síntomas de depresión más bajos que los controles [ 45 ].
También hay cada vez más evidencia sobre el papel de la suplementación con prebióticos y probióticos para mejorar los resultados de salud. Akkermansia muciniphila es uno de los muchos suplementos estudiados, con su asociación positiva con la salud metabólica [ 46 ]. También es una variedad de interés para la salud mental, con asociaciones entre enfermedades metabólicas/inflamatorias y enfermedades mentales, así como para el aumento de peso y los efectos secundarios metabólicos de los medicamentos psicotrópicos. Los psicobióticos, que se refieren a los prebióticos y probióticos que influyen en el sistema nervioso central (SNC) mediante el eje GBM, son una opción emergente de tratamiento para los síntomas neuropsiquiátricos [ 47 ].]. Los psicobióticos influyen en el SNC a través del nervio vago mediante la acción de SCFA, hormonas enteroendocrinas, citocinas y neurotransmisores [ 47 ]. Los estudios preclínicos muestran resultados positivos para la salud mental; sin embargo, las diferencias individuales (es decir, sexo, género, dieta), diferentes tipos de cepas en los suplementos, investigaciones a largo plazo, dosis y datos clínicos de buena calidad son barreras actuales, y las preguntas restantes deben responderse antes de que sean más precisas. ampliamente difundido y practicado [ 47 ].
Las intervenciones dietéticas pueden ser especialmente efectivas para los EA. Por ejemplo, las intervenciones dietéticas pueden servir como una intervención de activación conductual, que es parte de un enfoque bien establecido para controlar la depresión en los EA [ 48 ]. Si nuestra hipótesis es cierta y la GM de los EA es más inestable y susceptible de cambiar, entonces las intervenciones dietéticas breves como las que se encuentran en el trabajo de Francis et al. [ 45 ] pueden conducir a cambios significativos en la GM y la salud mental de las EA . .
Figura 2. Hallazgos comunes para los diferentes tipos de dieta en el eje intestino-cerebro-microbioma. A ) Las dietas ricas en vegetales, fibra, micronutrientes como las vitaminas D y C, probióticos y prebióticos, alimentos fermentados, alimentos antiinflamatorios ricos en omega-3, bajos en grasa y bajos en carbohidratos promueven una salud mental positiva y aumentan la Bacteroidetes , Prevotella , ácidos grasos de cadena corta, Bifodobacteria , Akkermansia , Roseburia , Lactilobacillus e interleucina (IL)-10, y disminuciones en Firmicutes , Escherichia coli , Ruminococcus , Coprococcus, factor de crecimiento endotelial vascular, proteína 1 quimioatrayente de monocitos, proteína 10 inducida por interferón gamma, IL-17, IL-12, proteína c reactiva, IL-2, factor de necrosis tumoral y lipopolisacárido [ 49 , 50 , 51 ]. B ) Los alimentos con alto contenido de grasa y azúcar y ultraprocesados ​​aumentan los Bacteroides , los ácidos biliares, Bilophila wadsworth , Enterobacteriaceae , Firmicutes , Enterobacteriaceae , Escherichia , Klebsiella y Shigella [ 49 , 52 ]. Figura creada con Biorender (consultado el 29 de abril de 2022).

4.2. Actividad Física y Ejercicio

La actividad física y el ejercicio son estrategias conocidas y eficaces para mejorar la salud física y mental. El ejercicio es de particular importancia entre los EA, con su influencia en una variedad de sistemas, incluidos el neuroendocrino, la neurogénesis, el estrés oxidativo, los cambios estructurales corticales y autoinmunes [ 53 ], así como en la regulación del eje HPA [ 54 ]. El ejercicio en EA se asocia con mejoras en los niveles de adiposidad, presión arterial, niveles de lípidos y lipoproteínas en plasma, factores de riesgo cardiovascular no tradicionales, así como características de salud mental como el autoconcepto, la ansiedad y la depresión [ 55 ].]. Además, el buen estado físico en la edad adulta temprana (entre los 18 y los 30 años) está fuertemente asociado con una mejor mortalidad a largo plazo, independientemente de la obesidad u otros índices de riesgo metabólico o cardiovascular [ 56 ].
La actividad física es importante para la diversidad de transgénicos y la regulación de microbios y metabolitos beneficiosos para la salud. El ejercicio tiene un papel no solo en la alteración de la diversidad de GM, sino también en la producción de metabolitos bioactivos como el butirato [ 57 ], ya que la fermentación de SCFA depende de factores como el peristaltismo intestinal, que se ve afectado por el ejercicio [ 58 ]. Se cree que el ejercicio aumenta la motilidad intestinal, lo que aumenta la disponibilidad de carbohidratos y aminoácidos en el colon distal para aumentar los procesos metabólicos bacterianos y la eficiencia de la fermentación [ 58 ]. El lactato producido por el metabolismo energético del músculo esquelético cruza la barrera epitelial hacia la luz intestinal y también puede contribuir como fuente de carbono para ciertas bacterias productoras de SCFA comoVeillonella , y para producir propionato, que mejora la producción de energía y previene la acumulación de lactato [ 59 ].
Varios estudios preclínicos han encontrado un aumento de Akkermansia muciniphila y Fecalibacterium asociado con el ejercicio físico [ 60 , 61 , 62 , 63 , 64 , 65 ]. Sin embargo, los hallazgos son inconsistentes entre los estudios debido a la variabilidad de los participantes en cuanto a género, geografía, índice de masa corporal (IMC)/nivel de actividad inicial, dieta, edad, genética y las modalidades de ejercicio utilizadas [ 58 ]. Por ejemplo, en el estudio de Allen et al., después de una intervención de ejercicio de seis semanas, la abundancia de taxones productores de butirato y las concentraciones de acetato y butirato fecal solo aumentaron en sujetos delgados pero no en sujetos obesos [ 62 ].]. Esto sugiere que puede haber diferencias funcionales dependiendo de una variedad de factores, como el IMC, la genética y la dieta.
Mika et al. encontró que en ratas jóvenes, con sus GM menos uniformes y diversos, el ejercicio tuvo un mayor impacto en el GM que en ratas adultas y produjo patrones asociados con consecuencias metabólicas adaptativas [ 66 ]. Esto incluyó una mayor producción de SCFA, un mayor gasto de energía, una acumulación inhibida de grasa en el tejido adiposo, así como una mayor abundancia relativa de Bacteroidetes y una disminución de Firmicutes , todo lo cual refleja un fenotipo magro. Sin embargo, un ECA reciente de 12 semanas sobre ejercicio aeróbico (intensidad moderada) en GM en humanos adolescentes (de 12 a 14 años) con síndromes del estado de ánimo por debajo del umbral no encontró cambios significativos en el GM [ 67 ].
Algunos hallazgos importantes se destacan en la literatura sobre el ejercicio y el GM. La intensidad del ejercicio es importante y es posible que sea necesario individualizar el nivel óptimo. El ejercicio intenso puede promover la inflamación [ 68 ] y puede provocar disbiosis a través del aumento del estrés por calor, la reducción del flujo sanguíneo intestinal y la isquemia intestinal, y el deterioro transitorio de la función de barrera intestinal [ 69 , 70 , 71 ]. Esto es de gran interés para la población de EA, particularmente para los atletas jóvenes y para aquellos EA que usan ejercicio excesivo para controlar la imagen corporal.
Por lo tanto, existen diferencias individuales basadas en la edad, el sexo, la genética, el IMC inicial, el nivel de actividad inicial y la dieta que son importantes. El ejercicio por sí solo no puede alterar de forma independiente la GM de los seres humanos. Por ejemplo, la dieta, que a menudo cambia con los cambios en los niveles de actividad, puede ser un cofactor importante para determinar los beneficios del ejercicio en las personas.

4.3. Uso de sustancias

La edad adulta emergente es un período de mayor comportamiento de riesgo, incluso con el uso de sustancias. El uso de sustancias entre los EA está aumentando con la mayor disponibilidad y popularidad [ 72 , 73 , 74 ]. El uso de cigarrillos electrónicos (cigarrillos electrónicos/vapeo) ha aumentado su popularidad entre los jóvenes [ 75 ]. El consumo de alcohol sigue siendo popular entre los EA y ha habido un aumento en el consumo de cannabis en los últimos años, particularmente con la legalización en varios países occidentales, incluidos Canadá, partes de los Estados Unidos y Europa. En esta sección, se discutirán los efectos de la nicotina, el alcohol y el cannabis en el GM de los EA.

4.3.1. Nicotina

Los cigarrillos electrónicos han sido el producto de tabaco más utilizado entre los jóvenes desde 2014 [ 75 ]. Uno de cada nueve estudiantes de secundaria informó haber usado cigarrillos electrónicos en 2021 en los Estados Unidos [ 76 ], y uno de cada cuatro jóvenes europeos (de 15 a 24 años) informó haber probado cigarrillos electrónicos en un informe de 2020 [ 77 ].
Los receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales son un factor clave en el desarrollo del cerebro y son muy críticos para la formación y la maduración del sistema nervioso central (SNC) [ 78 ]. El uso temprano de nicotina afecta la impulsividad y la adicción y puede potenciar el desarrollo de trastornos psiquiátricos [ 79 , 80 ]. La exposición crónica a la nicotina durante la adolescencia ejerce efectos a largo plazo sobre el procesamiento cognitivo, incluida la atención [ 80 ].
Los mecanismos subyacentes de los efectos de la nicotina en los transgénicos son en gran parte desconocidos, pero se cree que implican una mayor permeabilidad de la mucosa intestinal y una respuesta inmunitaria alterada de la mucosa [ 81 ]. Estos pueden ocurrir a través de niveles alterados de SCFA y ácidos biliares [ 82 , 83 ]. El uso de nicotina se asocia con una diversidad bacteriana significativamente menor en la mucosa del intestino delgado superior [ 82 ]. Sin embargo, en la literatura sobre el tabaquismo y los transgénicos se informan hallazgos microbianos contradictorios [ 16 ]. Por ejemplo, Shanahan et al. encontró una mayor abundancia relativa de Firmcutes y Actinobacteria , con niveles más bajos de Bacteroidetes ( Prevotella) y Proteobacteria ( Neisseria ) [ 84 ]. Otros estudios han encontrado un aumento de Proteobacteria y Bacteroidetes , así como de Clostridia y Prevotella , en fumadores [ 82 ]. Los efectos de la nicotina en el GM pueden depender del modo de ingesta y de factores individuales como el sexo, la dieta y la genética [ 82 ].

4.3.2. Alcohol

El consumo de alcohol sigue siendo alto entre las EA. Los datos de la Encuesta de comportamiento de riesgo juvenil de 2019 encontraron que el 29 % bebió alcohol y el 14 % bebió en exceso durante los últimos 30 días en los Estados Unidos [ 85 ]. En Europa, aproximadamente el 37 % de los jóvenes de 15 años consumían alcohol [ 86 ]. El consumo de alcohol en los EA se presenta comúnmente en forma de consumo excesivo de alcohol y en exceso [ 87 ]. Sin embargo, la dependencia del alcohol ocurre, especialmente en aquellos con factores predisponentes, como enfermedades mentales y antecedentes familiares de uso de sustancias, y factores sociales y ambientales vulnerables, como experiencias adversas en la infancia [ 88 , 89 , 90]. Los atracones y el consumo excesivo de alcohol en adolescentes se asocian con cambios en los lóbulos frontal y temporal, así como con redes de interconexión asociadas con el aprendizaje, la memoria, el funcionamiento visuoespacial, la velocidad psicomotora, la atención, el funcionamiento ejecutivo y la impulsividad [ 91 ].
El consumo de alcohol se asocia con una reducción de Bifidobacteria , Bacteroidetes y Lactobacillus , y un aumento de las Proteobacterias proinflamatorias en el intestino [ 82 ]. Se cree que los cambios en el GM, junto con una barrera intestinal deteriorada y la inflamación de la mucosa secundaria al consumo excesivo de alcohol, juegan un papel clave en el desarrollo y mantenimiento de los trastornos por consumo de alcohol, así como en la enfermedad hepática relacionada con el alcohol [ 82 ].]. El alcohol induce cambios microbianos con una variabilidad significativa en los hallazgos debido a los tipos de alcohol ingeridos, la cantidad y la duración del uso, el uso concomitante de otras sustancias y las diferencias individuales (genética, enfermedades concomitantes). En general, se ha identificado que las alteraciones en los metabolitos de los GM por el alcohol, como los ácidos biliares, aumentan la inflamación y disminuyen la integridad del epitelio intestinal [ 82 ].

4.3.3. Canabis

En Canadá, el consumo de cannabis entre los EA es el doble que el de las personas de 25 años, y el 31 % de los EA informaron un aumento en el consumo de cannabis debido a la pandemia de COVID-19 [ 92 ]. En Europa, el 20 % de los adultos jóvenes (de 15 a 24 años) informaron haber consumido cannabis en el último año [ 93 ], y en los Estados Unidos, el 22 % de los estudiantes de secundaria informaron haber consumido cannabis en los últimos 30 días en 2019 [ 94 ]. El consumo de cannabis se ha asociado con deficiencias en la atención, la memoria, la velocidad de procesamiento, el funcionamiento visuoespacial, la planificación y la capacidad de secuenciación [ 95 , 96 ]. Estos efectos son más severos y más duraderos con un inicio de uso más temprano y una mayor cantidad utilizada [ 96 ].
Se cree que el sistema endocannabinoide desempeña un papel esencial en las interacciones dentro del eje GBM. El receptor cannabinoide 1 (CB1R) se expresa en gran medida en el epitelio intestinal, el músculo liso, el plexo mientérico submucoso y en el cerebro [ 82 ]. El receptor cannabinoide 2 (CB2R) se expresa con mayor frecuencia en las células plasmáticas, los macrófagos y las células microgliales del cerebro [ 82 ]. El tetrahidrocannabinol se une principalmente a los CB1R, mientras que el cannabidiol tiene una mayor afinidad por los CB2R. La activación de los CB1R reduce la motilidad intestinal, la secreción de ácido gástrico y las náuseas, y mejora la ingesta de alimentos [ 82]. CB2R modula los mecanismos inflamatorios al alterar la integridad de la barrera epitelial intestinal, lo que afecta la permeabilidad epitelial intestinal [ 97 ].
En un estudio preclínico, el agonismo de los receptores de cannabinoides mostró un aumento de los niveles plasmáticos de LPS proinflamatorio y cambios en la expresión del ARNm de proteínas como la ocludina y la zonulina, que participan en la modulación de la permeabilidad de la barrera endotelial intestinal [ 98 ]. Al antagonizar el CB1R, los autores redujeron los niveles de LPS y mejoraron la permeabilidad de la barrera intestinal [ 98 ]. Se informaron hallazgos similares cuando se administraron probióticos (microorganismos vivos beneficiosos para el huésped) a ratones tratados con antibióticos: el tratamiento con probióticos indujo cambios en la expresión de ARNm para el receptor CB1R en el colon [ 97]. Estos hallazgos sugieren un potencial de cambios en el GM a partir de alteraciones en el sistema endocannabinoide por la exposición ambiental al cannabis, aunque esto aún está por demostrarse en humanos.
Panee et al. realizó un estudio piloto en humanos que comparó la función mitocondrial, la composición de la microbiota y cinco dominios de la función cognitiva en consumidores crónicos versus no consumidores de cannabis [ 99 ]. Descubrieron que el consumo de cannabis a lo largo de la vida estaba inversamente correlacionado con la Prevetolla / Bacterioidesproporción, la función mitocondrial y el control inhibitorio y el subdominio de atención de la función cognitiva. No se observaron asociaciones entre la microbiota, la función mitocondrial y la cognición en los no consumidores de cannabis. Con los avances en la comprensión del GBM y los cannabinoides y otros receptores, los objetivos de la terapia con microbiota se están desplazando hacia la regulación de los precursores de endocannabinoides. Es importante considerar el consumo de cannabis por parte de los EA y sus efectos sobre la fisiología y el impacto en el establecimiento de las propiedades a largo plazo del GM y GBM.

4.4. Sueño/Ritmo circadiano

El ritmo circadiano se refiere a los complejos procesos endocrinos y moleculares junto con las funciones conductuales, bioquímicas y fisiológicas resultantes que ocurren durante un período de 24 h. Está modulado por el núcleo supraquiasmático (SCN) en el hipotálamo, que recibe inervación de los ojos a través del tracto retinohipotalámico [ 100 ]. La función de este reloj biológico humano está influenciada por el ciclo de luz y oscuridad, junto con señales como la dieta, el ejercicio, la temperatura y la infección [ 101 ]. Algunas de las interrupciones del ritmo circadiano que ocurren en la sociedad moderna incluyen el trabajo por turnos, el desfase horario, los tiempos de alimentación inconsistentes, la dieta "occidental" alta en grasas y la exposición a la luz nocturna o la ingesta de alimentos [ 101 ].
La arritmia circadiana está relacionada con enfermedades mentales como los trastornos depresivos y de ansiedad [ 102 ]. El trastorno afectivo estacional (SAD) (DSM-V: MDD con patrón estacional) es un trastorno depresivo con síntomas típicamente durante los meses de otoño e invierno cuando hay menos luz solar. Se cree que la fisiopatología del SAD está relacionada con la interrupción del ritmo circadiano, la desregulación de la vía de señalización de la melanopsina y su impacto en la recaptación de serotonina y la disfunción del eje HPA [ 103 ]. Por lo tanto, las interrupciones del ritmo circadiano pueden ser más comunes e impactantes durante la adultez emergente, cuando las interrupciones ocurren intrínsecamente a través de cambios hormonales y fisiológicos, y extrínsecamente a través de alteraciones conductuales impulsadas socialmente.
Durante la pubertad, hay un cambio en el ritmo circadiano, con un retraso en el momento del sueño, llamado fase circadiana retrasada [ 104 ], así como una menor amplitud de la secreción de melatonina y una disminución en el sueño delta y del movimiento ocular no rápido delta. [ 105 ]. En promedio, hay un retraso en el sueño de 1 a 3 h, mayor en los niños que en las niñas, con la edad de retraso máximo entre los 15 y los 21 años, y la edad de inicio del retraso con el inicio de la pubertad [ 106 ]. El eje HPA también tiene un ritmo diurno fuerte, con altos niveles de cortisol endógeno al despertar y los más bajos alrededor de la medianoche. Este ritmo coincide con el ciclo sueño-vigilia junto con el SCN, que también regula la periodicidad de la actividad de los corticosteroides [ 107 ].
El GM también funciona bajo un ritmo diurno y puede estar influenciado por alteraciones circadianas [ 101 , 108 ]. Por ejemplo, en el estudio de Bowers et al., las interrupciones del sueño se asociaron con un aumento en la relación Firmicutes / Bacteroidetes , disminuciones en el género Lactobacillus , phylum Actinobacteria , género Bifidobacterium y niveles reducidos de ácidos biliares [ 109 ].
Muchos géneros y especies de bacterias también exhiben un comportamiento oscilatorio en respuesta al momento de comer [ 101 ]. Por ejemplo, los géneros Bacteroidetes y las especies de Clostridia oscilan durante los ciclos de luz y oscuridad en ratones, con diferentes abundancias de bacterias durante las fases activa y de reposo [ 110 ]. Cuando las oscilaciones diurnas se interrumpieron al eliminar los genes del reloj circadiano, alterar el tiempo o restringir la disponibilidad de alimentos, o cambiar la fase de luz-oscuridad, la ritmicidad diurna microbiana intestinal también se interrumpió [ 111 ].]. Por lo tanto, el momento de la ingesta de alimentos (crononutrición) puede ser un factor importante en la regulación del GM. En el estudio de Berendsen et al., los adolescentes (de 13 a 20 años de edad) con trastorno de la fase de sueño retrasada consumían la cena con mayor regularidad, comían refrigerios por la mañana con menos frecuencia y consumían su primera comida del día más tarde que los controles [ 112 ], lo que sugiere La importancia de la crononutrición.

5. Discusión

Aunque existen desafíos para encontrar estudios humanos controlados de alta calidad relacionados con el GM y cómo se relaciona con la salud mental en los EA, hay suficiente evidencia para sugerir que esta etapa de la vida se caracteriza por vulnerabilidades biológicas y ambientales tanto en el cerebro como en el intestino. Los efectos de la exposición a condiciones que afectan a GM durante esta etapa podrían tener amplios impactos en la salud, incluida la salud mental, durante la vida del individuo. Esto tiene grandes implicaciones para la salud.
Los estudios de composición de GM en humanos a menudo tienen perfiles de participantes muy diferentes y tienen poca capacidad de generalización entre poblaciones. En el contexto de los EA, los factores de confusión pueden ser incluso más complejos dada la inestabilidad general de factores como la dieta, el consumo de sustancias, los cambios hormonales, la variabilidad circadiana y el estrés. En el contexto de investigaciones futuras, los AE se clasifican actualmente con mayor frecuencia como parte de la cohorte de adultos (de 18 a 65 años) y no suelen analizarse por separado. Como resultado, es posible que se pasen por alto hallazgos únicos de este grupo en investigaciones que involucran GM, GBM, neurofisiología y psiquiatría. Por lo tanto, se recomienda una agrupación adecuada de edades, con especial atención a las vulnerabilidades durante el período de EA.
La evidencia sugiere que el impacto de la dieta, la actividad física/ejercicio, el uso de sustancias y el sueño en el eje GBM y la salud mental de los EA son fuertes a pesar de los hallazgos inconsistentes en el GM. Los diversos factores estresantes hormonales y ambientales durante la edad adulta emergente se influyen entre sí y tienen un impacto sinérgico en la salud de los EA. Por ejemplo, además de examinar la “disbiosis” o una microbiota desadaptada del uso de cualquier sustancia específica, comprender los cambios en la dieta independientes o secundarios al uso de la sustancia individual o cómo los macro y micronutrientes son absorbidos por el GM es un tema potencialmente interesante e importante para explorar.
Las pautas alimentarias generalmente están dirigidas a todas las edades, con recomendaciones calóricas y de micronutrientes específicas para ciertos grupos de edad, como los niños. Hasta donde sabemos, no existe una dieta específica recomendada para los EA. Dados los beneficios de ciertos alimentos sobre los transgénicos, como los alimentos fermentados [ 113 ], se recomienda realizar investigaciones futuras para comprender el impacto a corto y largo plazo de los nutrientes saludables que promueven transgénicos para este grupo de edad. Además, en el contexto de la edad adulta emergente, los investigadores deben comprender la relación entre la comida, la actividad/ejercicio, el uso de sustancias y el sueño, y su impacto a corto y largo plazo en la MG de los EA.
Debido a los primeros hallazgos preclínicos descritos aquí, los científicos están trabajando para identificar microbios potencialmente beneficiosos y mecanismos administrativos para promover la salud y administrarlos en el contexto de enfermedades específicas para alterar el entorno GM y, por lo tanto, prevenir o aliviar los síntomas clínicos. Si bien esto puede parecer demasiado ambicioso dadas las diferencias individuales no modificables en las poblaciones humanas, los factores ambientales variables y quizás una ventana de oportunidad estrecha para tratar las afecciones, las oportunidades que ofrecen las intervenciones personalizadas y centradas en la microbiota en la enfermedad son convincentes.
Las enfermedades mentales comúnmente surgen en la edad adulta emergente, y sus síntomas pueden comprometer aún más la salud intestinal a través de una dieta deficiente, actividad reducida, uso de sustancias (incluidos los medicamentos) y sueño de mala calidad. Las intervenciones para aliviar los síntomas o para prevenir enfermedades psiquiátricas como prevención primaria son, en general, todavía bastante limitadas. Actualmente, las intervenciones se limitan con mayor frecuencia a intervenciones secundarias y terciarias, como la farmacoterapia y la psicoterapia. Si bien se están explorando enfoques más nuevos (p. ej., estimulación cerebral [ 114 ] y terapias psicodélicas [ 115]), líneas de evidencia convergentes nos llevan a plantear la posibilidad de un papel de las terapéuticas microbianas como intervenciones primarias y/o secundarias para las enfermedades mentales. Con la investigación emergente y la evidencia del trasplante de materia fecal, los pre, pro y post bióticos para promover la salud del cerebro humano a través de sus efectos sobre la salud intestinal, los psicobióticos pueden convertirse en un nuevo tratamiento potencialmente rentable y/o prevención intestinal y terapia de alteración de la mente. Los enfoques psicológicos y de salud social/pública a largo plazo para la reducción y el manejo de la mala salud mental de los EA deben incluir la psicoeducación sobre comportamientos de estilo de vida saludable para mejorar la salud de GM, como una buena nutrición, ejercicio, abstinencia de sustancias y sueño adecuado.
Una consideración importante que no se analiza en este documento es el uso de medicamentos recetados como antidepresivos, antipsicóticos y estimulantes para enfermedades psiquiátricas entre los EA. Con la creciente prevalencia de enfermedades mentales entre los EA y el uso de medicamentos como un tratamiento común, conveniente y, a menudo, económico, es probable que el uso de medicamentos psicotrópicos aumente con el tiempo [ 116 ]. Sin embargo, los cambios de medicación y la mala adherencia entre los EA son barreras para el tratamiento en este grupo [ 117 ], y algunas condiciones psiquiátricas y medicamentos están asociados con el síndrome cardiometabólico [ 118 , 119 , 120]. Las alteraciones en el GM secundarias a varios psicotrópicos pueden ser una consideración importante para el análisis futuro del GM de los EA [ 121 , 122 ].

6. Conclusiones

Si bien actualmente no está claro qué combinación de factores es más perjudicial para la salud mental con respecto a la interacción con el GM, sabemos que una dieta y un estilo de vida saludables con la menor interferencia de los productos químicos con propiedades antimicrobianas se asocian con los mejores resultados para la salud. La homeostasis de funcionamiento desventajoso de GM y GBM en los años vulnerables de la edad adulta emergente puede conducir a desafíos crónicos y / o de por vida para la salud y la salud mental. Dadas las fuerzas ambientales y sociales en juego durante esta etapa de la vida, la atención e intervención especiales en este grupo de edad podrían tener un gran impacto tanto a nivel individual como social.

Contribuciones de autor

Conceptualización, JPB, EAO y JEL; redacción—preparación del borrador original, JEL; redacción—revisión y edición, EAO, JPB, DW, CPO y MW; supervisión, EAO Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos

Esta investigación no recibió financiación externa.
https://www.mdpi.com/1422-0067/23/12/6643/htm

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