El descubrimiento de una nueva causa de la inflamación relacionada con la edad podría aportar información sobre cómo mantenerse sano durante más tiempo.
Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas
El estudio liderado por el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas y publicado en la revista Nature Aging describe un mecanismo biológico clave detrás del inflammaging (la inflamación crónica de bajo nivel asociada al envejecimiento). [1, 2]
- El origen de la alarma: Los bucles R (R-loops) son estructuras de triple cadena (un híbrido de ARN-ADN y una cadena de ADN desplazada) que normalmente actúan de forma temporal en el núcleo celular durante la transcripción genética. Sin embargo, a medida que las células envejecen y entran en senescencia, estas estructuras escapan del núcleo hacia el citoplasma. [1, 2, 3, 4]
- La falsa amenaza: Una vez en el citoplasma, los bucles R se unen a fragmentos de desechos de ADN. El sistema inmunitario innato de la célula confunde este complejo con una infección viral, activando la vía de señalización inmunitaria cGAS-STING. Esto dispara una respuesta inflamatoria persistente que daña los tejidos circundantes. [1, 2, 3, 4]
- Los "transportistas" proteicos: La investigación identificó que el complejo formado por dos proteínas específicas, XPO1 y DDX1, es el responsable directo de exportar estos bucles R fuera del núcleo. [1, 2]
- Una vía de tratamiento ya aprobada: Al probar el fármaco selinexor (KPT-330) —un inhibidor de XPO1 que ya está aprobado por la FDA para tratar el mieloma múltiple— en modelos preclínicos, los investigadores lograron bloquear la salida de los bucles R, manteniéndolos "atrapados" en el núcleo. Como resultado, se observó una reducción de la inflamación sistémica, menor daño hepático, menor pérdida de masa muscular y un aumento significativo en la esperanza de vida de los modelos analizados. [1, 2]
Los bucles de ácidos nucleicos desencadenan el "envejecimiento inflamatorio".
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Las estructuras de ácido nucleico llamadas bucles R pueden desencadenar la respuesta inflamatoria asociada al envejecimiento cuando se exportan del núcleo al citoplasma. Crédito: Kateryna Kon/ Science Photo Library/ Getty Images
A medida que los investigadores profundizan en las raíces biológicas del envejecimiento, surgen nuevas estrategias para mitigar algunos de sus efectos adversos. Diversas afecciones relacionadas con la edad, incluido el cáncer, pueden vincularse a la inflamación asociada al envejecimiento (inflammaging), una inflamación crónica de bajo grado en las células envejecidas. Frenar la inflamación asociada al envejecimiento podría contribuir a una mejor salud en la vejez, pero para controlar este proceso es necesario comprender sus mecanismos moleculares.
Investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas han descubierto que las estructuras de ácido nucleico de triple cadena llamadas bucles R desempeñan un papel importante en la inflamación relacionada con la edad¹ . Estas estructuras se forman normalmente durante la transcripción, pero suelen ser temporales y permanecen en el núcleo. Sin embargo, Rugang Zhang, profesor de terapéutica experimental, demostró que en las células envejecidas estas estructuras se exportan del núcleo al citoplasma.
«Al principio, pensamos que se trataba de un proceso de eliminación de desechos», explica Zhang. Los bucles R persistentes pueden dañar el ADN, por lo que es lógico que el núcleo los elimine. Pero Zhang pronto descubrió que había algo más. «La célula encontró la manera de aprovechar este proceso desencadenando una inflamación».
Zhang descubrió que, una vez que los bucles R entran en el citoplasma, se unen a fragmentos de cromatina citoplasmática. En conjunto, este complejo activa una vía inmunitaria innata que desencadena la respuesta inflamatoria asociada al envejecimiento.
La compleja dinámica del envejecimiento inflamatorio
El proceso comienza con la eliminación de los bucles R del núcleo, por lo que el equipo de Zhang también investigó cómo ocurre esto. Utilizaron KPT-330, un inhibidor de la proteína de exportación nuclear exportina-1 (XPO1), para confirmar que XPO1 participa en el transporte de los bucles R al citoplasma.
El KPT-330 está aprobado por la FDA para el tratamiento del mieloma múltiple, pero si previene la exportación del bucle R desde el núcleo, también podría contribuir a reducir la inflamación relacionada con la edad. En sus pruebas con KPT-330, Zhang demostró que podía disminuir los signos del envejecimiento y prolongar la esperanza de vida saludable en modelos de laboratorio.
“Realizamos numerosos controles para asegurarnos de que todo esto se debiera a la señalización del bucle R citoplasmático y no a otras señales”, afirma Zhang. Sin embargo, dado que XPO1 regula la exportación nuclear de diversas proteínas y ácidos nucleicos, es consciente de que su inhibición con KPT-330 no actúa únicamente sobre el transporte mediado por el bucle R. “No pretendemos atribuir este fenotipo tan marcado exclusivamente a los bucles R”, explica. “Pero, según la evidencia que hemos recopilado, demostramos que los bucles R desempeñan un papel importante en este proceso”.
Aun así, Zhang sospechaba que otro factor actuaba como nexo entre los bucles R y XPO1, dado que no se unen directamente entre sí. En una serie de experimentos, su equipo identificó la proteína DDX1 y confirmó que también es necesaria para la exportación de los bucles R. Esto podría convertir la inhibición de DDX1 en una estrategia potencialmente más específica para frenar el envejecimiento inflamatorio.
Todavía quedan muchas preguntas por responder, por ejemplo, sobre el papel exacto que desempeñan los bucles R en el proceso de inflamación asociada al envejecimiento. Sin embargo, Zhang se muestra optimista ante los resultados obtenidos hasta ahora con la inhibición de la exportación de bucles R. «Los huéspedes viven más tiempo y gozan de mejor salud».
Lea el artículo completo en Nature Aging .
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